En el siglo XIV se fundó, con la aprobación del Papa Gregorio XI, la orden monástica de San Jerónimo. Se trataba de un grupo de ermitaños castellanos que acordaron someterse a la regla de San Agustín. La sede central se estableció en San Bartolomé de Lupiana (Guadalajara), extendiéndose por toda la geografía ibérica. El monasterio más famoso de esta orden fue el célebre Monasterio del Escorial, mandado construir por el rey Felipe II.
Los Jerónimos forman una orden contemplativa, dedicada a la oración y al trabajo y llegaron a tener tanto prestigio que resultaron favorecidos por los reyes de España. En 1516, el Cardenal Cisneros -regente a la muerte de Fernando el Católico- alarmado por los informes de Bartolomé de las Casas sobre la situación de los indígenas y los abusos de los encomenderos españoles, decide enviar tres monjes jerónimos para que se hagan cargo de las Indias. La relación de los monjes con el Nuevo Mundo venía de antes.
En el monasterio jerónimo de Guadalupe (Cáceres) recibieron los Reyes Católicos a Colón antes de que partiera (en 1486 y 1489) y en el de la Murtra (Badalona), de la misma orden, es recibido por los Reyes en 1493, a la vuelta de América. Los monjes jerónimos se hicieron cargo de algunos de los extraños productos traídos por los conquistadores. En concreto, remiten a sus monasterios de Yuste (Cáceres) y Murcia las semillas de un extraño fruto rojizo que los nativos llamaban chili o ají y que fue denominado “pimiento” por los conquistadores debido a su sabor picante, que les recordó a la pimienta. Las semillas fueron cultivadas en los terrenos cercanos a los monasterios de la orden, dando lugar a las variedades dulces del pimiento que se cultivan en la península. Tanto el pimiento molido o pimentón de la Vera (Extremadura) como el de Murcia llegaron a ser mundialmente conocidos.
El primitivo monasterio jerónimo de Murcia -ubicado en la Ñora- fue demolido en el siglo XVIII construyéndose, en el pueblo cercano de Guadalupe, el actual edificio, dirigido por el arquitecto y monje jerónimo, fray Antonio de San José. El exterior del monasterio es austero, construido a base de ladrillo y tapial. Destacan sus dos esbeltas torres y la cúpula octogonal. El conjunto está formado por un Templo y el edificio conventual adosado, dispuesto en torno a un hermoso claustro, del que llama la atención su cornisa. El interior de la Iglesia está ricamente decorado, como exponente del barroco levantino. En la bóveda, sobre las ventanas, hay figuras de gran relieve de los Padres de la Iglesia. El retablo, de transición al clasicismo, es algo posterior, siendo ejecutado en 1780. Según las crónicas, la iglesia del Monasterio albergó numerosas esculturas atribuidas a Salzillo (San Jerónimo, Dolorosa, Inmaculada, San Andrés…). También destaca la escalera principal, que comunica el claustro con la primera planta.
En 1835 la orden fue exclaustrada, quedando abandonado el monasterio hasta que en 1878 fue cedido a la Compañía de Jesús, que lo destinó, sucesivamente, a noviciado, terceronato y escuela de formación profesional, hasta 1984 en que lo abandonaron.
En 1981 fue declarado Monumento Histórico Artístico Nacional.
En 1996 el Obispo de Cartagena, Monseñor Azagra, lo cedió a la Fundación San Antonio para la instalación de la Universidad Católica, para la que fue restaurado y acondicionado, adaptando los sucesivos espacios monacales a la función docente y universitaria.
